新的研究表明，在细胞因子信号的驱动下，特殊的核糖体帮助肿瘤逃避免疫系统，为增强癌症免疫治疗提供了突破性的途径。

　　在最近发表在《细胞》杂志上的一项研究中，研究人员对体内小鼠模型系统和体外人类黑色素瘤细胞系进行了广泛的转化实验，以增强我们对细胞因子诱导的细胞重新布线过程的理解，特别是在核糖体改变之后。

　　PSR在T细胞识别中的作用：研究表明，p -柄核糖体（PSR）敲低可显著降低CD8+ T细胞对肿瘤抗原的识别，强调PSR在肿瘤免疫检测中的核心作用。

　　研究发现，P-stalk核糖体（PSRs）是细胞信号收敛的重要介质，影响促炎性和抗炎性细胞因子的调节。这些过程通过先前未经证实的翻译机制进行，特别是磷酸化。PSRs特别驱动对细胞因子反应至关重要的mrna的翻译，包括那些参与抗原呈递和免疫监视的mrna。值得注意的是，发现这种机制相互作用与细胞和癌症类型无关，提供了肿瘤免疫逃避的一般机制。因此，这些发现在帮助预防或治疗未来的多种癌症方面是无价的。

　　癌症仍然是人类死亡的主要原因之一，其特征之一是它们能够有效且持续地逃避宿主的免疫机制，阻止它们被T细胞隔离和清除。这种特性在相对新颖的癌症干预措施中被利用，统称为免疫检查点阻断（ICB）。ICB包括一类药物，通过阻止“检查点蛋白”的作用来帮助改善癌症的结果，检查点蛋白掩盖了T细胞的癌症，从而增强了患者内在的抗癌能力。

　　不幸的是，许多患者表现出对ICB干预的无反应，促使对其作用模式的机制进行重新评估。最近的研究表明，t细胞浸润到肿瘤微环境（TME）是ICB调解的基石，可产生几种细胞因子（调节蛋白）。虽然一些细胞因子作为ICB反应的生物标志物起着有益的作用，但其他细胞因子，特别是抑制性细胞因子，如TGF-β，可能会改变癌症和免疫细胞的行为，损害肿瘤抗原的呈递并加速免疫逃避。

　　作者指出：“然而，尽管这种重大的重新布线及其显著的表型后果，我们对细胞因子如何在转录后水平改变肿瘤行为的理解仍然有限。”细胞因子反应的分析往往集中在转录调控上，虽然存在一些细胞因子反应转录后调控的例子，但在这方面仍有很多需要学习的地方。

　　了解psr驱动的细胞因子调控机制以及这些细胞因子对细胞重新连接的后续影响，将使临床医生和研究人员能够开发新的翻译或翻译后模式，这些模式可能会阻止癌症转移并增强其对宿主免疫系统的可见性，从而提高ICBs的疗效。

　　在本研究中，研究人员假设存在一种由细胞因子触发的特定翻译后机制，通过P-stalk结合导致核糖体重新布线。他们在体外人类黑色素瘤细胞系（Mel624和M026）和体内小鼠模型（雌性6 - 8周龄小鼠）中验证了这一假设。

　　为了验证细胞因子暴露与确定参与调节肿瘤细胞对细胞因子暴露反应的特定核糖体蛋白（RPs）之间的关联，我们使用了流式细胞术（通过增加人白细胞抗原[HLA]的表达来检测核糖体活化）和蛋白质组学（评估特定免疫蛋白酶体亚基的表达水平）的组合。蔗糖密度梯度离心鉴定和分离活跃表达核糖体群体，液相色谱-质谱（LC-MS）计算不同细胞类型的相对表达水平。

　　上述分析表明，两种黑色素瘤细胞系的翻译核糖体作为p -柄复合体的一部分，显著上调P1蛋白水平。总-、多聚体和亚多聚体P1水平的测量证实了这些发现。不同癌症类型（卵巢癌、结直肠癌和视网膜癌）的实验重复表明，这种机制在不同组织和肿瘤类型中是一致的，进一步支持了PSR功能的普遍性。

　　使用短发夹RNA （shRNA）敲低（KD） P1表达，随后评估PSRs的功能相关性（免疫细胞可见性）。利用癌症基因组图谱计划（TCGA）数据库来阐明观察到的发现是否仅限于正在调查的人群，还是可以推广到几种癌症类型。研究结果表明，这些发现是可推广的，强调PSRs选择性地翻译参与免疫监视的mrna，这是免疫逃避的关键过程。

　　该研究解释说：“如果抗原正确地呈现在肿瘤细胞上，它们将被T细胞识别，导致它们被激活（通过IFNγ和TNF-α的产生以及CD107a细胞表面表达来测量）。”虽然eL28的KD不影响T细胞的识别，但P1的KD导致MART-1和ny - eso -1特异性CD8+ T细胞的识别能力明显下降。活体成像杀伤实验证实了这一发现，与shL28或混乱对照相比，表达shp1的细胞被T细胞杀死的效率要低得多。

　　介导PSR作用的主要细胞因子是干扰素-γ (IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)。前者被观察到激活PSR功能，后者被观察到抑制PSR作用。通过将黑素瘤细胞系与t细胞共培养并调节所研究细胞因子的浓度，评估了这些不同的事件（及其相对影响）。

　　Prolo抑制PSR激活：研究发现炎性细胞因子（如IFN-）激活PSRγ和TNF-α)延迟，在暴露后48小时发生，表明这些核糖体是长期免疫反应的一部分让状态而不是立即回应。

　　本研究强调了四个新发现：第一，细胞因子介导PSR的形成和活性调节。它们可以是促炎细胞因子（启动PSR形成并激活复合物）或抗炎细胞因子（也触发PSR形成，但对PSR活性有相反的作用）。PSRs是这些对立的细胞因子信号汇聚的关键调控枢纽。

　　其次，该研究表明，PSR选择性地翻译调节抗原呈递和免疫反应的关键mrna，特别是在细胞因子暴露期间。第三，这些调控机制是通过PSR蛋白的磷酸化实现的。第四，也是最重要的，这些结果和观察结果可以推广到几种（如果不是全部）癌症类型，并且与物种无关（在小鼠和人类细胞中发现了相同的机制）。

　　“我们的发现还提出了几个额外的问题。研究人员解释说：“我们已经证明，p -柄结合到核糖体中是由炎症（IFNγ/TNF-α, IFN α /IFNβ, IL-1β， IL-6和il - 17- a）和抑制性（TGF-β）细胞因子调节的。”了解PSR的作用有多广泛也是一件有趣的事情。我们对小鼠和人类原代细胞以及TCGA数据集的分析表明，细胞因子反应在许多组织中以这种方式调节。

　　本研究确定并验证了PSR作为细胞因子反应及其相关细胞重新布线的主要调节因子，在肿瘤免疫逃避中起关键作用。它强调了作为基因表达介质的翻译后机制，并强调了这些发现在几种癌症类型和宿主物种中的普遍性。

　　总之，这些发现为肿瘤t细胞逃逸过程提供了新的见解，阐明了在一些患者中ICB干预的低成功率，并为未来针对PSRs的治疗方法提供了基础，以改善基于免疫的癌症治疗。