研究揭示了一种多酚增强线粒体功能的机制衰老过程中的钙摄取和肌肉生物能量学。

　　线粒体功能障碍是衰老的一个关键标志，有助于生理衰退和慢性疾病。在骨骼肌中，由MCU调节的mtca2 +的摄取在收缩过程中的氧化代谢和三磷酸腺苷（ATP）的产生中起着至关重要的作用。

　　与年龄相关的线粒体活性下降与肌肉减少症有关，其特征是肌肉质量、力量和功能减少。虽然运动和营养可以减少肌肉减少症，但针对mtca2 +摄取的直接治疗策略仍未被探索。富含多酚的饮食有希望，但其分子机制尚不清楚。

　　需要进一步的研究来开发干预措施，增强线粒体生物能量和解决与年龄相关的肌肉功能障碍。

　　人类骨骼肌转录组学利用新加坡骨骼肌减少症研究的核糖核酸（RNA）测序数据，分析患有和不患有骨骼肌减少症的老年人肌肉活检中调节mtCa 2 +摄取的基因。过滤低表达基因后，将数据归一化，采用Benjamini-Hochberg法进行p值校正进行统计分析。利用Search Tool for Retrieval of Interacting Genes/Proteins （STRING）构建了以线粒体钙单转运调节因子1 （MCUR1）为中心的蛋白质相互作用网络，并通过Cytoscape进行分析，揭示功能分组的基因本体。

　　在原发性人骨骼肌肌管中，使用腺病毒短发夹（shRNA）诱导MCU或MCUR1敲低后，测量mtCa 2 +的吸收，然后分化为肌管。橄榄苦苷处理涉及线粒体靶向aequorin，以量化在各种条件下（包括咖啡因刺激）ca2 +的摄取。类似的方法应用于来自健康和肌肉减少供体的骨骼肌肌管，进行比较分析。

　　高通量筛选采用了基于青蒿素的发光传感器来鉴定调节mtCa 2?摄取的化合物。通过进一步的测试验证命中结果。此外，在小鼠模型中进行了离体肌肉力量和疲劳评估、体内运动表现和线粒体呼吸分析，以评估橄榄苦苷的功能作用。

　　mtCa 2 +的摄取在MCUR1下调的驱动下，在人类骨骼肌衰老和肌肉减少症期间显著下降。在来自老年供体的原代人肌管中，mtca2 +的摄取受损45%，表明线粒体生物能量能力降低。这种功能障碍在肌肉减少症患者中加剧，mtca2 +的摄取进一步减少，与MCUR1表达降低相关。

　　值得注意的是，MCUR1水平与肌肉质量、力量和身体表现呈正相关，强调了MCUR1在维持mtca2 +体内平衡和衰老过程中骨骼肌功能中的作用。功能研究表明，年轻肌管中MCUR1敲低重现了衰老过程中mtCa 2 +的摄取受损，而MCUR1过表达恢复了老年肌管中mtCa 2 +的摄取。

　　在临床前衰老模型中，衰老小鼠肌肉中mtCa 2 +的摄取也同样减少，同时MCUR1表达下降54%。这种损伤破坏了能量代谢，增加了丙酮酸脱氢酶（PDH）的磷酸化，减少了线粒体呼吸，并使底物倾向于脂肪酸氧化。

　　恢复MCUR1表达或使用二氯乙酸（DCA）药理学激活PDH逆转了这些代谢缺陷，证明了MCU-PDH轴在与年龄相关的线粒体功能障碍中的核心作用。

　　为了解决这些缺陷，高通量筛选鉴定了橄榄衍生的多酚橄榄花苷是mtCa 2 +吸收的有效活化剂。橄榄苦苷直接与MCU复合体的关键调控亚基MICU1结合，具有高特异性和亲和力。功能分析证实橄榄苦苷刺激mtca2 +的摄取，而不改变细胞质钙水平或线粒体膜电位。

　　橄榄苦苷的功效取决于MICU1和MCU的存在，因为基因敲低两者都可以消除其对mtca2 +摄取和线粒体呼吸的影响。在人肌管中，橄榄苦苷增强线粒体能量代谢，减少肌肉收缩时的疲劳，显示出生理上的益处。

　　幼鼠饮食中的橄榄苦苷治疗证实了其增强mtca2 +摄取、激活PDH和改善运动表现的能力。这些作用在MCU缺乏的小鼠中被消除，证实了其通过MCU复合物的作用机制。值得注意的是，橄榄苦苷逆转了老年人类肌管和动物模型中mtca2 +摄取、线粒体代谢和身体表现的年龄相关下降。慢性橄榄苦苷补充恢复线粒体功能，减轻肌肉疲劳，提高运动耐力的肌肉减少啮齿动物。

　　总之，由于线粒体在健康和疾病中的作用，靶向线粒体以提高能量产生是一个关键的焦点。橄榄苦苷是一种天然多酚，通过与MCU络合物的MICU1结合，直接增强mtca2 +的吸收，从而独特地刺激线粒体呼吸和ATP的产生。该机制瞬间提高mtca2 +水平，激活PDH去磷酸化，提高生物能量学。与其他线粒体疗法不同，橄榄苦苷作用迅速，特异性不改变细胞质钙。

　　临床前研究证实了它在逆转mtca2 +摄取、线粒体呼吸和肌肉性能的年龄相关下降方面的功效。橄榄苦苷具有很强的安全性和对肌肉减少症和衰老的益处，具有临床应用的转化潜力。